近日，農(nóng)產(chǎn)品加工與營養(yǎng)研究所生物活性物質(zhì)與功能食品創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)在WOS一區(qū)期刊《Bioorganic Chemistry》（IF=5.275）發(fā)表題目為“Synthesis and bioactivity evaluation of novel nuciferine derivatives with antihyperuricemia and nephroprotective effects”的研究論文。該研究系統(tǒng)報(bào)道了新型荷葉堿衍生物合成、體內(nèi)外降尿酸活性評(píng)價(jià)及其相關(guān)分子機(jī)制。

 

　　根據(jù)《2021年中國痛風(fēng)現(xiàn)狀報(bào)告白皮書》，當(dāng)前我國高尿酸血癥患者已經(jīng)高達(dá)1.77億，其中痛風(fēng)患病人數(shù)約1466萬人，而且隨著人們生活水平的提高，尤其大量高嘌呤飲食的攝入，高尿酸血癥患者呈現(xiàn)明顯的上升和年輕化趨勢(shì)。2002年荷葉被列入藥食同源類產(chǎn)品目錄，荷葉堿是荷葉的主要活性成分，具有降尿酸、抗炎等作用（Food Bioscience, 2021, 44:101462.），但所需劑量明顯高于臨床藥物。

 

　　該研究在前期基礎(chǔ)上以荷葉堿為先導(dǎo)化合物，通過化學(xué)合成手段進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)修飾，設(shè)計(jì)、合成荷葉堿衍生物30個(gè)。利用8.0 mg/dL尿酸誘導(dǎo)24 h的HK-2高表達(dá)URAT1細(xì)胞模型進(jìn)行體外降尿酸活性評(píng)價(jià)篩選，結(jié)果顯示荷葉堿衍生物1j活性最強(qiáng)。通過腺嘌呤和氧嗪酸鉀聯(lián)合灌胃14天的方式建立高尿酸血癥小鼠模型進(jìn)行體內(nèi)降尿酸活性研究，小鼠腎臟組織免疫熒光實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，荷葉堿衍生物1j濃度依賴性地抑制URAT1和GLUT9的表達(dá)，通過抑制尿酸重吸收，促進(jìn)尿酸排泄，提高尿酸排泄分?jǐn)?shù)，從而降低血清尿酸水平。Western-Blot實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，荷葉堿衍生物1j通過抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路中上游蛋白TLR4的表達(dá)及下游蛋白IκBα和p65的磷酸化，抑制炎性因子的分泌，進(jìn)而改善由于尿酸升高引起的腎臟炎癥。

 

　　該論文首次對(duì)合成的新型荷葉堿衍生物的降尿酸活性進(jìn)行了系統(tǒng)研究，為利用其作為先導(dǎo)化合物開發(fā)高效低毒的降尿酸藥物及利用荷葉開發(fā)健康功能產(chǎn)品提供了有力的數(shù)據(jù)支撐。研究生張玉凱和陳家樹為論文共同第一作者，農(nóng)產(chǎn)品加工與營養(yǎng)研究所劉超副研究員、孫金月研究員及山東師范大學(xué)劉玉法教授為共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、山東省重大科技創(chuàng)新工程項(xiàng)目、山東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目等資助。

 

　　研究亮點(diǎn)

 

　　1. 化合物1j（104.46±4.07%）在尿酸誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞模型中的抑制作用與陽性對(duì)照藥物苯溴馬?。?01.44±6.21%）大致相同；

 

　　2. 化合物1j通過抑制HK-2細(xì)胞中PI3K/Akt通路來抑制該細(xì)胞中尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體URAT1和GLUT9的表達(dá)；

 

　　3. 化合物1j可促進(jìn)尿酸的排泄，從而增加體內(nèi)尿酸的排泄比例；

 

　　4. 化合物1j可改善腎臟炎癥，降低腎臟中炎癥因子的表達(dá)水平；

 

　　5. 化合物1j通過調(diào)節(jié)TLR4/IκBα/NF-κB信號(hào)通路從而起到腎臟保護(hù)作用。

 

　　文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2022.105916