早在一個多世紀以前，科學家們發(fā)現(xiàn)基因組部分染色體區(qū)域的拷貝數(shù)變異（非整倍體）比全部區(qū)域的拷貝數(shù)變異（單倍體或多倍體）對植物造成更多的不利影響（Blakeslee et al., 1920）。該現(xiàn)象被稱為基因組失衡或劑量效應(yīng)，是由基因、染色體或染色體片段的拷貝數(shù)變異造成的（圖1）。由此提出了基因平衡假說：非整倍體中部分染色體區(qū)域的拷貝數(shù)變異導致相關(guān)蛋白質(zhì)復合體化學計量（Stoichiometry）的變化，影響復合體的組裝模式和整體功能，而該變化通過轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和信號級聯(lián)反應(yīng)傳遞，造成基因組表達失衡，最終對植物生長發(fā)育造成不利影響（Birchler and Veitia, 2012）。轉(zhuǎn)錄組分析結(jié)果顯示植物非整倍體中部分區(qū)域的拷貝數(shù)變異不僅影響區(qū)域內(nèi)的基因表達（cis），同時也影響拷貝數(shù)無變異區(qū)域基因的表達（trans）（Hou et al., 2018; Shi et al., 2021; Yang et al., 2021）。然而，microRNA編碼基因（MIRNA）的拷貝數(shù)變異對于其自身表達及宏觀基因調(diào)控造成的影響尚不明確。

 

　　近日， 美國密蘇里大學James A. Birchler院士研究團隊與浙江大學農(nóng)業(yè)與生物技術(shù)學院史曉雯研究員在Nature Communications合作發(fā)表了題為Dosage-sensitive miRNAs trigger modulation of gene expression during genomic imbalance in maize的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)玉米miRNA具有對劑量變化高度敏感的特性，并參與非整倍體基因組失衡狀態(tài)下的基因調(diào)控。該研究成果填補了植物非整倍體中MIRNA拷貝數(shù)變異如何影響基因表達這一領(lǐng)域的空白。

 

　　研究團隊分析了含不同拷貝數(shù)染色體片段的非整倍體玉米以及玉米單倍體、二倍體、三倍體和四倍體的miRNA表達量。非整倍體拷貝數(shù)變異的區(qū)域覆蓋玉米W22基因組的82%。研究發(fā)現(xiàn)MIRNA應(yīng)答染色體拷貝數(shù)變異的模式與蛋白編碼基因相似。非整倍體中染色體片段的拷貝數(shù)變異不僅導致拷貝數(shù)變異區(qū)域cis miRNA表達量的變化，而且造成拷貝數(shù)變異區(qū)域以外的trans miRNA表達量的變化；然而，單倍體或多倍體中的miRNA表達量與二倍體相比幾乎沒有差別。同時，研究發(fā)現(xiàn)拷貝數(shù)變異的cisMIRNA主要呈現(xiàn)劑量效應(yīng)（gene-dosage effect），其表達量大多與MIRNA拷貝數(shù)成正比，少數(shù)cisMIRNA呈現(xiàn)劑量補償（dosage compensation）或其它效應(yīng)?？截悢?shù)變異區(qū)域以外的transMIRNA的表達量變化呈現(xiàn)多種方式，主要表現(xiàn)為反向劑量效應(yīng)（inverse dosage effect），其表達量與MIRNA拷貝數(shù)負相關(guān)。此外，該研究通過對miRNA靶基因的預(yù)測及降解組測序的數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)非整倍體中受劑量變化影響的miRNA表達量與其調(diào)控靶基因的表達量存在顯著相關(guān)性，闡明了miRNA參與非整倍體的基因調(diào)控，而且其表達失調(diào)是造成非整倍體基因組失衡的原因之一。非整倍體中染色體拷貝數(shù)的變異導致對劑量敏感的miRNA表達量的變化，從而導致其調(diào)控的靶基因表達量的變化，而該變化可能通過信號級聯(lián)反應(yīng)途徑傳遞，從而影響更多基因的表達。

 

　　以上研究為非整倍體導致的基因組失衡的分子機制研究提供了新的思路。同時，文章提出可以通過調(diào)節(jié)miRNA的劑量來中和基因組失衡中關(guān)鍵劑量效應(yīng)調(diào)節(jié)因子表達失調(diào)導致的宏觀基因表達變化。最后，該研究產(chǎn)生的miRNA和mRNA的拷貝數(shù)變異關(guān)聯(lián)分析數(shù)據(jù)可以用于關(guān)鍵miRNA及其靶基因的挖掘與利用。

 

　　浙江大學農(nóng)業(yè)與生物技術(shù)學院研究員史曉雯和美國密蘇里大學生物科學系博士后楊華為該論文的共同第一作者，美國密蘇里大學生物科學系James A. Birchler院士為該論文的通訊作者，浙江大學為本文的第一作者單位。美國密蘇里大學電子工程與計算機科學系Jianlin Cheng教授及其博士研究生Chen Chen, Jie Hou，以及統(tǒng)計系Tieming Ji副教授參與了本研究的部分工作。

 

　　史曉雯現(xiàn)為浙江大學“新百人”計劃研究員、博士生導師。2016年獲得美國康奈爾大學遺傳學博士學位，師從美國科學院院士Maureen R. Hanson。畢業(yè)后加入美國科學院院士James A. Birchler課題組從事博士后研究。近五年以第一作者或共同第一作者在Plant Cell、Nature Communications、PNAS、Plant Physiology、Plant Journal等國際主流雜志發(fā)表多篇論文。擔任Plant Cell等27家期刊的審稿人以及Plant Cell的編委。研究興趣主要包括利用基因組學、轉(zhuǎn)錄組學與表觀遺傳組學等手段探索作物染色體功能以及基因組平衡機制，挖掘調(diào)控作物農(nóng)藝性狀的關(guān)鍵基因并對其功能和分子機制進行研究等。團隊招收碩士、博士研究生，詳情見個人主頁https://person.zju.edu.cn/xiaowenshi。

 

　　論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-022-30704-x