2022年6月8日，美國密歇根大學(xué)張建之教授研究組在Nature上發(fā)表了文章Synonymous mutations in representative yeast genes are mostly strongly non-neutral（酵母有代表性的基因中的同義突變大多為強(qiáng)烈非中性）。他們發(fā)現(xiàn)其實(shí)多數(shù)同義突變對生物有很大的害處，從而推翻了同義突變是中性或近中性的這一長達(dá)半個多世紀(jì)的推定。密歇根大學(xué)生態(tài)與演化系教授張建之（Jianzhi Zhang）為論文通訊作者，博士研究生沈戌康（Xukang Shen）為第一作者。

 

　　作者們改造了釀酒酵母基因組中有代表性的21個基因，制造了8341個突變體，其中每個突變體相較于野生型酵母只有一個堿基的改變。然后他們測量了這些突變體相對于野生型的適應(yīng)度。出乎意料的是，至少75%的同義突變顯著損害適應(yīng)度，且損害幅度超過0.1%，是自然選擇在酵母中所能感知的最小適應(yīng)度變化的一萬倍 。也就是說，大多數(shù)同義突變是強(qiáng)烈非中性的并有大害。作者們發(fā)現(xiàn)有大益的同義突變只占同義突變的1%左右。更令人吃驚的是，同義突變體和非同義突變體的適應(yīng)度分布很相似。作者們在四種不同的環(huán)境中測量了突變體的適應(yīng)度，發(fā)現(xiàn)上述結(jié)果并不局限于特定環(huán)境。

 

　　同義突變是如何影響適應(yīng)度的呢？之前有研究發(fā)現(xiàn)，一個基因的同義突變能通過影響這個基因的mRNA的降解速度影響mRNA在細(xì)胞中的濃度。作者們測量了他們制造的每個突變體中突變基因的mRNA濃度，發(fā)現(xiàn)同義和非同義突變都常常會改變基因的mRNA濃度，改變的幅度有時超過50% 。

 

　　進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)突變基因的mRNA濃度下降得越多，突變體的適應(yīng)度就越低。但突變基因的mRNA濃度上升對突變體的適應(yīng)度影響不大?？磥?， 改變基因的mRNA濃度是同義突變影響適應(yīng)度的一個機(jī)制。

 

　　以往的研究發(fā)現(xiàn)，在基因演化過程中，非同義突變固定的概率遠(yuǎn)小于同義突變固定的概率，這似乎與同義突變和非同義突變有相似的適應(yīng)度分布這一發(fā)現(xiàn)相矛盾。一個可能的解釋是，由于有害突變只有在近中性區(qū) （比如適應(yīng)度從0.9999999 到1 的區(qū)間）才有可能固定，如果在近中性區(qū)非同義突變遠(yuǎn)少于同義突變，非同義突變的固定概率就會遠(yuǎn)小于同義突變的固定概率。但因?yàn)閷?shí)驗(yàn)測量適應(yīng)度的精度遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，這一解釋很難用實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證 。另外一個可能的解釋是：因?yàn)榉峭x突變除了能改變基因表達(dá)量等同義突變也能改變的特性外，還能改變蛋白質(zhì)序列，所以非同義突變導(dǎo)致的適應(yīng)度改變在不同環(huán)境中有較大差異。在自然界這個瞬息萬變的環(huán)境中，非同義突變更可能在某一些環(huán)境中達(dá)到低于近中性區(qū)的適應(yīng)度，從而被自然選擇所淘汰。作者們用計算機(jī)模擬并用四個不同環(huán)境中測得的突變體的適應(yīng)度數(shù)據(jù)證實(shí)了上述可能。

 

　　雖然這一研究是在單細(xì)胞真核生物酵母中進(jìn)行的，作者們相信他們的發(fā)現(xiàn)會有普遍性。在多細(xì)胞生物中驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn)雖然不容易但很重要。過去幾十年間很多生物學(xué)結(jié)論是建立在同義突變?yōu)橹行曰蚪行缘那疤嵘?。如果大多?shù)同義突變有大害的發(fā)現(xiàn)普遍成立，很多結(jié)論將需要被重新審視。比如，用同義突變估算種群的有效大小就可能造成低估，從而影響野生生物保護(hù)。在人類健康領(lǐng)域，同義突變幾乎從不被重視，但是近來已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)了它致病的例子。這些例子也許只是冰山一角。同義突變和非同義突變相似的適應(yīng)度分布暗示同義突變對疾病的影響可能接近非同義突變。