控制饑餓！打敗肥胖！Science揭示大腦中關(guān)鍵“開關(guān)”的激活機(jī)制

　　不僅新冠肺炎，肥胖也已成為全球流行病，而且已流行了好多年。

 

　　根據(jù)肥胖流行病學(xué)的最新數(shù)據(jù)顯示，全球已有超過20億人受到肥胖困擾。已知超重和肥胖是心血管疾病、2型糖尿病、高血壓、癌癥、慢性腎病和一系列骨骼肌肉病的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，即便如此，依然無法阻擋全球肥胖人口日益增長(zhǎng)的趨勢(shì)。

 

　　普遍觀點(diǎn)認(rèn)為，肥胖是因意志力被食欲接連不斷地打敗造成的。但有一些人，他們真的是無論吃多少，仍然會(huì)感到餓，導(dǎo)致每天都掙扎在餓與不餓的邊緣，而且最終都發(fā)展成肥胖癥。因?yàn)檫@些人大腦控制食欲的“總開關(guān)”存在遺傳缺陷。

 

　　北京時(shí)間4月16日，發(fā)表在《Science》上的一項(xiàng)最新研究中，來自以色列魏茨曼科學(xué)研究所領(lǐng)導(dǎo)的國(guó)際研究團(tuán)隊(duì)揭示了這個(gè)“總開關(guān)”的激活機(jī)制，并闡明了一種最近被批準(zhǔn)用于治療由遺傳缺陷引起的肥胖癥藥物setmelanotide如何激活這個(gè)“總開關(guān)”。這一發(fā)現(xiàn)為控制饑餓提供了重要新線索，并將有助于開發(fā)更有效的抗肥胖藥物。

 

　　這個(gè)總開關(guān)就是黑皮質(zhì)素受體4（MC4R）。MC4R是一個(gè)神秘而有趣的蛋白分子，它主要在下丘腦中的一組神經(jīng)元中表達(dá)，通過處理各種與能量相關(guān)的代謝信號(hào)來計(jì)算身體的能量平衡。具體而言，MC4R參與控制食物攝取、能量消耗和體重控制等。

 

　　當(dāng)MC4R被激活，或者說“開啟”時(shí)，它會(huì)發(fā)出命令讓我們產(chǎn)生飽腹感，這從大腦的角度來看，這應(yīng)該是我們的默認(rèn)狀態(tài)；當(dāng)我們的能量水平下降時(shí)，下丘腦神經(jīng)元就會(huì)產(chǎn)生一種“該吃東西了”的激素，使MC4R失活或關(guān)閉，從而發(fā)出“餓了”的信號(hào)。在我們一頓飽餐過后，它會(huì)釋放第二種“我吃飽了”的激素，并與MC4R上相同的活性位點(diǎn)結(jié)合，取代饑餓激素并使受體復(fù)原，即讓我們回到有飽足感的默認(rèn)狀態(tài)。MC4R失活的突變會(huì)使人持續(xù)感到饑餓。

 

　　此前也有實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)表明，MC4R是總開關(guān)，是治療肥胖癥藥物（如setmelanotide）的重要靶點(diǎn)。開啟它可以控制饑餓，同時(shí)繞過了所有其他與能量相關(guān)的信號(hào)。但直到現(xiàn)在，這種饑餓轉(zhuǎn)換到底是如何發(fā)揮作用的還難以捉摸。

 

　　這項(xiàng)新研究從一個(gè)“饑餓”家庭的困境開始。在這個(gè)家庭中至少有8名成員飽受持續(xù)饑餓的困擾，而且他們都是嚴(yán)重肥胖者，其中大多數(shù)人的身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）超過70，大約是正常水平的三倍。

 

　　他們的病史引起了Hadar israel（研究第一作者）的注意。israel是希伯來大學(xué)的一名醫(yī)學(xué)生，在Danny Ben-Zvi博士的指導(dǎo)下正在攻讀肥胖癥機(jī)制的博士學(xué)位。令israel震驚的是，這個(gè)家庭的困境是由于家族中一個(gè)單一突變，即一個(gè)影響MC4R的突變導(dǎo)致的。她求助于魏茨曼研究所化學(xué)與結(jié)構(gòu)生物學(xué)系的Moran Shalev-Benami博士，詢問電子顯微鏡的新進(jìn)展是否能幫助解釋這種特殊突變?yōu)楹螘?huì)產(chǎn)生如此毀滅性的影響。

 

　　隨后，Shalev-Benami發(fā)起了一項(xiàng)針對(duì)MC4R結(jié)構(gòu)的研究，邀請(qǐng)israel作為訪問科學(xué)家加入其實(shí)驗(yàn)室。與該實(shí)驗(yàn)室的研究人員一起，israel從細(xì)胞膜上分離出大量的MC4受體，讓它們其與setmelanotide結(jié)合，并使用低溫電子顯微鏡確定其三維結(jié)構(gòu)（見下圖）。

 

　　三維結(jié)構(gòu)顯示，setmelanotide通過進(jìn)入MC4受體的結(jié)合口袋來將其激活（見下圖B），也就是說，通過直接擊中發(fā)出飽腹感信號(hào)的分子開關(guān)，甚至要比天然飽腹感激素更為有效。研究還發(fā)現(xiàn)，這種藥物有一個(gè)令人驚訝的輔助物：一種鈣離子結(jié)合在MC4R正構(gòu)結(jié)合口袋中，從而增強(qiáng)了藥物與受體的結(jié)合。在生化和計(jì)算實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，與藥物類似，鈣也有助于天然的飽腹激素。鈣幫助飽腹激素激活MC4受體，同時(shí)干擾饑餓激素并降低其活性。

 

 

　　Shalev-Benami說：“這真是一個(gè)意外的發(fā)現(xiàn)。顯然，飽腹感信號(hào)能夠成功地與饑餓信號(hào)競(jìng)爭(zhēng)，因?yàn)樗靡嬗阝}的‘出手相助’，以幫助大腦在吃完東西后恢復(fù)‘我吃飽了’的感覺。”

 

　　MC4R的結(jié)構(gòu)還顯示，藥物的進(jìn)入會(huì)導(dǎo)致受體的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化；這些變化似乎啟動(dòng)了神經(jīng)元內(nèi)的信號(hào)，從而導(dǎo)致飽腹感。

 

　　該研究解釋了MC4受體的遺傳突變?nèi)绾胃蓴_這種信號(hào)傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致永無止境的饑餓感，并最終導(dǎo)致嚴(yán)重的肥胖癥。

 

　　此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)了熱點(diǎn)，這些熱點(diǎn)是MC4R與同一家族中類似受體的關(guān)鍵區(qū)別。這將使設(shè)計(jì)只與MC4結(jié)合的藥物成為可能，以避免與其他受體相互作用引起的潛在副作用。

 

　　Shalev-Benami說：“我們的研究結(jié)果可以幫助開發(fā)更好且更安全的抗肥胖藥物，這些藥物可以精準(zhǔn)靶向MC4受體。”

 

　　論文鏈接：

 

　　https://science.sciencemag.org/content/early/2021/04/14/science.abf7958