把“鋅”送到需要的地方！Cell：科學(xué)家確定首個鋅“伴侶蛋白”，開辟全新生物學(xué)領(lǐng)域

　　鋅（Zn）是一種重要的微量營養(yǎng)素。既然是微量，就意味著僅需攝入少量就可以讓鋅發(fā)揮功能。鋅是人體第二豐富的過渡金屬，僅次于鐵。但由于不能由機體自然產(chǎn)生，所以鋅是一種必需金屬元素。我們需要通過食物或補充劑定期攝取，以支持體內(nèi)依賴鋅的生物過程。

 

　　在攝入食物后，鋅會被體細胞吸收。在每個細胞內(nèi)，鋅與蛋白質(zhì)結(jié)合以支持其結(jié)構(gòu)并發(fā)揮功能。據(jù)估計，高達10%的蛋白質(zhì)需要鋅才能正常發(fā)揮功能。從這個意義上講，沒有鋅的鋅結(jié)合蛋白就像是一輛沒有發(fā)動機或沒用螺絲固定好的汽車，它要么“寸步難行”，要么“瞬間散架”。

 

　　因此，鋅缺乏與人類疾病密切相關(guān)，包括生長缺陷、免疫缺陷、神經(jīng)紊亂，甚至是癌癥。然而不幸的是，世界上超過17%的人口面臨缺鋅的風(fēng)險，而且缺鋅是發(fā)展中國家第五大死亡風(fēng)險因素，影響到世界近一半人口。

 

　　盡管鋅對人體健康非常重要，但作為金屬，鋅如何在細胞內(nèi)分布？在鋅缺乏的情況下，細胞中哪些蛋白質(zhì)會優(yōu)先得到鋅？鋅又如何與這些重要的蛋白質(zhì)結(jié)合？這一系列問題在之前還一直沒有答案。

 

　　2022年5月17日，發(fā)表在《Cell》上的一項新研究中，來自美國范德堡大學(xué)和印第安納大學(xué)的研究團隊揭開了上述所有問題的答案，并首次確定了鋅金屬“伴侶蛋白”及其作用機制，同時闡明了鋅缺乏對健康的重要影響。該研究為探索一個全新的生物學(xué)領(lǐng)域打開了大門。

 

　　已知細胞鋅的水平與三磷酸腺苷（ATP）等主要代謝物相似，但細胞內(nèi)的大部分鋅與需要鋅的金屬蛋白和鋅儲存蛋白有關(guān)，這導(dǎo)致了可用鋅的水平極低。在鋅限制期間，關(guān)鍵金屬蛋白的金屬化被認(rèn)為需要鋅的優(yōu)先分級分配來確保其功能。與銅等其他金屬類似，鋅向靶金屬蛋白的轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是由稱為金屬伴侶的特殊蛋白質(zhì)介導(dǎo)的。然而迄今為止，科學(xué)家們還未發(fā)現(xiàn)此類蛋白質(zhì)，使金屬元素的生物學(xué)領(lǐng)域一直存在著巨大的空白。

 

　　在這項新研究中，研究人員首先研究了一個保守的脊椎動物蛋白質(zhì)家族。這是一種選擇性地將金屬（如鋅和鐵）插入其他蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)。研究人員將這個蛋白家族命名為ZNG1（Zinc regulated GTPase metalloprotein activator 1，鋅調(diào)節(jié)GTP酶金屬蛋白激活劑1）。

 

　　事實證明，所有脊椎動物都有指導(dǎo)細胞產(chǎn)生ZNG1的基因。雖然ZNG1與幾種鋅結(jié)合蛋白相互作用，但其中一種名為metaP1的蛋白質(zhì)引起了研究人員的注意。已知metaP1可以激活細胞內(nèi)許多其他重要的蛋白質(zhì)；而且，沒有功能性metaP蛋白的細胞是無法存活的。

 

　　研究人員解釋道，之所以對metaP1感興趣，是因為它與ZNG1蛋白在包括酵母、斑馬魚、小鼠和人類在內(nèi)的跨物種間的相互作用。

 

　　這一發(fā)現(xiàn)表明，ZNG1-metaP1這兩種蛋白質(zhì)之間的聯(lián)系在4億年的進化過程中一直保持著。這意味著ZNG1在metaP1功能中的支持作用在所有產(chǎn)生這些蛋白質(zhì)的生物體中都非常重要。

 

　　為了研究ZNG1在動物健康中的作用，研究人員敲除了小鼠和斑馬魚中編碼ZNG1的基因。當(dāng)缺乏ZNG1的動物被剝奪鋅時，它們表現(xiàn)出或無法生長，或發(fā)育缺陷（見下圖）。盡管這些動物體內(nèi)仍有微量的鋅，但顯然，它們已無法讓鋅發(fā)揮作用。這證實了ZNG1有助于metaP1正常工作。

 

　　通過分子成像和其他方法，研究人員還觀察到缺乏鋅的小鼠細胞中產(chǎn)生能量的線粒體沒有正常運作的ZNG1蛋白。這凸顯了ZNG1在鋅缺乏期間的重要性，它可以幫助細胞將這種微量必需金屬分配給線粒體，并最終維持細胞的能量生產(chǎn)。

 

　　總之，這項研究不僅闡明了ZNG1和金屬蛋白metaP1之間存在明顯的物理相互作用，還提供了ZNG1如何與其他靶蛋白相互作用的結(jié)構(gòu)見解。這些發(fā)現(xiàn)揭示了一種進化保守策略，以確保在嚴(yán)重缺鋅的情況下，鋅會被有針對性地分配給最高優(yōu)先級的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中。

 

　　研究人員表示，這項研究只是更好地了解鋅金屬伴侶在鋅水平低時如何維持健康和細胞功能的第一步。但這些發(fā)現(xiàn)為了解細胞在營養(yǎng)不良或缺鋅時如何利用鋅的機制鋪平了道路。進一步研究可以幫助識別維持生命最關(guān)鍵的細胞過程，同時又有助于解決鋅缺乏對健康造成的負(fù)面影響。

 

　　論文鏈接：

 

　　https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.04.011