華東師范大學(xué)科研團(tuán)隊(duì)在肥胖與代謝性疾病領(lǐng)域獲重要突破，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，人類的米色脂肪（Beige fat）通過局部熱療激活產(chǎn)熱，可大大減輕肥胖癥狀并改善代謝紊亂。國際頂級期刊《細(xì)胞》（Cell）雜志3月4日在線刊發(fā)這一成果，并選為封面文章。

 

　　脂肪也分不同類型。包括人類和小鼠在內(nèi)的哺乳動物，就有白、棕、米色三種不同功能的脂肪。

 

　　白色脂肪負(fù)責(zé)儲存多余的熱能，棕色脂肪是可燃燒脂肪能轉(zhuǎn)變?yōu)闊崃?。而米色脂肪是一類最新發(fā)現(xiàn)的脂肪，其靜息時(shí)表現(xiàn)出白色脂肪的特質(zhì)，而在寒冷或β腎上腺素激活等情況下，便具有棕色化潛力，能促進(jìn)產(chǎn)熱和能量消耗。

 

　　成年人的頸部兩側(cè)、背部上側(cè)、鎖骨附近和脊柱周圍分布有米色脂肪，具有感應(yīng)寒冷并增強(qiáng)糖吸收和代謝的作用。

 

　　我院肥胖與代謝性疾病課題組馬欣然、徐凌燕研究員聯(lián)合上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院代謝病遺傳學(xué)課題組胡承教授，以及我院生物質(zhì)納米材料課題組張強(qiáng)研究員的這項(xiàng)聯(lián)合研究發(fā)現(xiàn)：

 

　　除寒冷刺激，米色脂肪可通過熱休克轉(zhuǎn)錄因子1（heat shock factor1,HSF1）感應(yīng)局部溫和熱效應(yīng)并激活產(chǎn)熱，能安全有效地抵抗和治療肥胖，并改善胰島素抵抗和肝臟脂質(zhì)沉積等代謝紊亂問題。

 

　　此外，團(tuán)隊(duì)首次在基因組層面發(fā)現(xiàn)HSF1-A2B1轉(zhuǎn)錄軸，進(jìn)一步完善了HSF1代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。在對萬余人的臨床研究后，團(tuán)隊(duì)明確了HSF1與代謝性狀的關(guān)聯(lián)性，從而為干預(yù)肥胖提供了新靶標(biāo)和新策略。

 

　　“該工作發(fā)現(xiàn)通過局部熱療可以精準(zhǔn)激活米色脂肪中HSF1信號通路，促進(jìn)產(chǎn)熱，且并不影響交感神經(jīng)系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)，表明了該方法在減肥上的便捷性、安全性及有效性，可能成為未來肥胖治療新靶標(biāo)，也可能由此發(fā)展出相關(guān)可穿戴設(shè)備，建立抵御代謝慢病的新的生活方式。”中國工程院院士，瑞金醫(yī)院寧光評價(jià)說。

 

　　作為一種治療手段，熱療法古已有之。我國中醫(yī)早已使用藥物熏蒸、艾炙、火罐等方法治療疾病，熱療技術(shù)更是具有廣泛的臨床應(yīng)用。近年來，熱療法包括桑拿、熱瑜伽、熱水浴也已被證明可以在一定程度上改善代謝。但全身的熱療可能會增加神經(jīng)系統(tǒng)與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，且尚不清楚米色脂肪是否參與熱療代謝。

 

　　2009年P(guān)ET-CT技術(shù)的應(yīng)用首次顯示，成年人的頸部兩側(cè)、背部上側(cè)、鎖骨附近和脊柱周圍分布有米色脂肪，具有感應(yīng)寒冷并增強(qiáng)糖吸收和代謝的作用。米色脂肪組織不僅能控制機(jī)體產(chǎn)熱和能量的消耗，也能改善機(jī)體糖脂代謝，并通過響應(yīng)環(huán)境信號改變組織大小及代謝功能而顯示出巨大的可塑性，是防治肥胖與代謝性疾病的直接和重要的組織靶點(diǎn)。

 

　　冷刺激或β腎上腺素受體激動劑是激活米色脂肪的有效方法，但這些方法在人體中作用有限，并且可能具有潛在的副作用，危害身體健康。所以迫切需要發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)和新策略，以安全有效的方式激活米色脂肪對抗肥胖。

 

　　馬欣然/徐凌燕課題組長期關(guān)注的熱休克因子HSF1與脂肪代謝的密切關(guān)系。鑒于HSF1在熱激下被激活的特性，他們將目光轉(zhuǎn)向了熱療法。

 

　　基于前期研究成果，團(tuán)隊(duì)聚焦米色脂肪，聯(lián)合張強(qiáng)研究員，采用米色脂肪注射基于聚多巴胺納米顆粒構(gòu)筑的光熱水凝膠，通過紅外光照射，實(shí)現(xiàn)米色脂肪在溫和溫度下（41±0.5℃）高效的局部熱療。

 

　　通過溫敏熒光染料、紅外熱成像技術(shù)，及HSF1脂肪特異性敲除小鼠，測試了米色脂肪局部熱療對脂肪組織及整體代謝的影響，發(fā)現(xiàn)局部熱療不僅促進(jìn)體外培養(yǎng)的米色脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱，在小鼠和人類中，局部熱療也足以激活脂肪組織產(chǎn)熱。

 

　　并且，研究人員證實(shí)了長期局部溫和溫度熱療可在不影響中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的情況下，以HSF1依賴的方式抵抗和治療肥胖，改善胰島素敏感性和肝臟脂質(zhì)沉積，并且不產(chǎn)生明顯的副作用，說明局部熱療是一種安全的減肥方式。該療法不僅可以預(yù)防和抵抗肥胖，同樣可以對重度肥胖小鼠起到治療作用。

 

　　“該研究對萬余人的研究人群開展遺傳分析及機(jī)制解析，發(fā)現(xiàn)HSF1功能性突變體p.Pro365Thr與人群中糖脂代謝性狀的改善密切相關(guān)，并證實(shí)此功能性突變會增加A2B1的表達(dá)，說明HSF1在人類代謝中也發(fā)揮著重要作用。”中國工程院院士、上海六院賈偉平評價(jià)說，該研究創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)米色脂肪可以通過HSF1感應(yīng)局部溫和熱效應(yīng)并激活產(chǎn)熱，安全有效地改善肥胖和胰島素抵抗等多種代謝紊亂，為后續(xù)臨床藥物研發(fā)和精準(zhǔn)治療奠定了重要的研究基礎(chǔ)。

 

　　馬欣然，研究員。2006年本科畢業(yè)于南京大學(xué)，2011年博士畢業(yè)于中科院上海生命科學(xué)研究院，并赴美國國立衛(wèi)生研究院NIH進(jìn)行博士后研究。2016年起任華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院研究員，入選國家自然科學(xué)基金委“優(yōu)青”、上海市高校特聘教授“東方學(xué)者”、上海市“浦江人才計(jì)劃”、上海市“青年拔尖人才”、華東師范大學(xué)“紫江優(yōu)秀青年學(xué)者”。

 

　　徐凌燕，研究員。2005年本科畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)，2010年博士畢業(yè)于中科院上海生命科學(xué)研究院，并任健康科學(xué)研究所助理研究員，2011年起赴美國國立衛(wèi)生研究院NIH進(jìn)行博士后研究。2017年起任華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院上海市調(diào)控生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員。入選上海市“浦江人才計(jì)劃”、華東師范大學(xué)“紫江青年學(xué)者”。

 

　　論文鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674（22）00144-1