10月12日，上海科技大學(xué)生命學(xué)院朱煥乎課題組在Developmental Cell期刊上發(fā)表題為“Monomethyl branched-chain fatty acid mediates amino acid sensing by mTORC1” 的論文。該研究利用秀麗線蟲(chóng)的動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)富含于牛肉和奶制品中的單甲基支鏈脂肪酸可以作為一種關(guān)鍵的食物營(yíng)養(yǎng)信號(hào)調(diào)控鞘脂及mTOR通路，進(jìn)而影響動(dòng)物對(duì)食物中總氨基酸含量的判斷并決定其發(fā)育命運(yùn)。

 

　　食物是包括人類(lèi)在內(nèi)的所有動(dòng)物生長(zhǎng)發(fā)育最重要的資源之一。與其他關(guān)鍵生存因素，如水和空氣相比，由于食物在環(huán)境中的相對(duì)稀少性，其往往是決定種群興衰的限速步驟。為此，動(dòng)物進(jìn)化出一套強(qiáng)大的食物營(yíng)養(yǎng)感知系統(tǒng)，根據(jù)環(huán)境營(yíng)養(yǎng)狀況的優(yōu)劣，來(lái)相應(yīng)地調(diào)控自身的生長(zhǎng)代謝速度甚至發(fā)育命運(yùn)（如發(fā)育/滯育、個(gè)體大小、壽命等）。

 

　　近年來(lái)生物化學(xué)家們利用哺乳動(dòng)物組織培養(yǎng)細(xì)胞體系，逐步揭示了細(xì)胞感知氨基酸、葡萄糖等關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)分子的一系列相關(guān)信號(hào)通路（如mTOR,胰島素，AMPK等）及分子機(jī)制。這提示營(yíng)養(yǎng)分子除了提供生命所需的物質(zhì)能量外，還可能作為信號(hào)分子來(lái)參與細(xì)胞的代謝過(guò)程。但遺憾的是，目前這一點(diǎn)很難在活體中驗(yàn)證。其原因在于：與組織培養(yǎng)細(xì)胞不同，食物中關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)分子的匱乏通常會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物迅速死亡，因而無(wú)法檢驗(yàn)其是否作為信號(hào)分子，在動(dòng)物活體生長(zhǎng)發(fā)育中扮演重要的角色。

 

　　針對(duì)這些問(wèn)題，研究人員首先利用秀麗隱桿線蟲(chóng)在“饑餓狀態(tài)”下能長(zhǎng)期存活這一特性，繞過(guò)動(dòng)物在營(yíng)養(yǎng)匱乏時(shí)無(wú)法生存的缺點(diǎn)，將線蟲(chóng)培養(yǎng)在食物嚴(yán)重匱乏的情況下，使其進(jìn)入可逆的L3幼蟲(chóng)滯育狀態(tài)。隨后外源添加各種重要營(yíng)養(yǎng)物，觀察其是否會(huì)影響線蟲(chóng)對(duì)營(yíng)養(yǎng)的判斷。他們驚奇地發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是添加單種糖類(lèi)或氨基酸，都無(wú)法欺騙線蟲(chóng)。而一種碳鏈末端帶有甲基的飽和脂肪酸——單甲基支鏈脂肪酸，可以欺騙線蟲(chóng)退出這種保護(hù)性的滯育狀態(tài)并死亡。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，線蟲(chóng)滯育的根本原因是由于食物中總氨基酸量的不足；而加入單甲基支鏈脂肪酸使得線蟲(chóng)錯(cuò)誤地認(rèn)為氨基酸已經(jīng)充足了，導(dǎo)致其恢復(fù)了自己的發(fā)育并不幸死亡。

 

　　單甲基支鏈脂肪酸對(duì)發(fā)育命運(yùn)的調(diào)控最早是由美國(guó)科羅拉多大學(xué)的韓珉教授在線蟲(chóng)中發(fā)現(xiàn)的：一旦切斷內(nèi)源和外源的單甲基支鏈脂肪酸供應(yīng)，線蟲(chóng)從卵中孵化后就會(huì)100%進(jìn)入滯育狀態(tài)。盡管隨后的一系列研究揭示了單甲基支鏈脂肪酸通過(guò)合成下游的糖鞘脂及激活mTORC1通路來(lái)調(diào)控發(fā)育，但這種調(diào)控的生理意義一直不明確。朱煥乎組的發(fā)現(xiàn)提示，作為必需氨基酸亮氨酸的代謝物，單甲基支鏈脂肪酸似乎介導(dǎo)了線蟲(chóng)對(duì)食物總氨基酸的感知。而進(jìn)一步研究的證實(shí)了線蟲(chóng)體內(nèi)游離單甲基支鏈脂肪酸的濃度與食物中氨基酸的量正相關(guān)。

 

　　為什么在進(jìn)化中，動(dòng)物會(huì)選擇用單甲基支鏈脂肪酸來(lái)評(píng)估總氨基酸的豐度呢？研究人員發(fā)現(xiàn)線蟲(chóng)在自然界中的幾種食物細(xì)菌/腸道菌中，富含大量的單甲基支鏈脂肪酸。這表明動(dòng)物巧妙地利用了細(xì)菌可以將氨基酸轉(zhuǎn)化成單甲基支鏈脂肪酸這一現(xiàn)象，作為自己判斷氨基酸豐度的標(biāo)準(zhǔn)。而人體的腸道菌中同樣含有大量的支鏈脂肪酸，我們是否同樣也會(huì)用單甲基支鏈脂肪酸來(lái)判斷營(yíng)養(yǎng)狀況呢？這將是一個(gè)非常有意思的問(wèn)題，有待進(jìn)一步研究！

 

　　上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院朱煥乎組2016級(jí)博士研究生朱孟楠和科研助理滕?？禐檎撐牡墓餐谝蛔髡?，生命學(xué)院博士研究生李娜、張麗，碩士研究生張淑賢、許凡以及天津醫(yī)科大學(xué)的孫海鵬教授和邵靜也參與了該項(xiàng)研究。該項(xiàng)目得到了科技部、國(guó)家自然基金委、上海市科委等項(xiàng)目及上?？萍即髮W(xué)啟動(dòng)經(jīng)費(fèi)的支持。

 

　　原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.devcel.2021.09.010