近期,聶堯教授課題組針對(duì)酶不對(duì)稱(chēng)催化的選擇性理解與改造的研究進(jìn)展進(jìn)行了系統(tǒng)綜述,以“Computer-aided understanding and engineering of enzymatic selectivity”為題正式發(fā)表于Biotechnology Advances(IF=14.227)(https://doi.org/10.1016/j.biotechadv.2021.107793)。
酶具有化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性和立體選擇性,因而能夠?qū)崿F(xiàn)手性分子的不對(duì)稱(chēng)合成。然而,由于天然存在的酶通常表現(xiàn)出低活性或低選擇性,理解酶的選擇性并對(duì)其調(diào)控具有一定挑戰(zhàn)。高性能計(jì)算機(jī)和高精度計(jì)算方法的進(jìn)步為本領(lǐng)域提供了新的思路。對(duì)此,聶堯教授課題組基于不對(duì)稱(chēng)酶催化的整個(gè)循環(huán)過(guò)程,綜述了計(jì)算機(jī)輔助理解和改造酶選擇性的相關(guān)內(nèi)容。
文章首先詳細(xì)闡述混合量子力學(xué)/分子力學(xué)方法(QM/MM)、量子化學(xué)團(tuán)簇方法(QM-Cluster)兩種最常用的QM計(jì)算方法在酶選擇性理論計(jì)算中的應(yīng)用,對(duì)酶促不對(duì)稱(chēng)催化機(jī)制的理解將有助于酶選擇性的調(diào)控。其次,酶活性口袋中關(guān)鍵殘基與底物之間復(fù)雜而精確的相互作用網(wǎng)絡(luò)是支持精準(zhǔn)催化不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)的分子基礎(chǔ)。根據(jù)這一思想,總結(jié)了酶-配體相互作用指導(dǎo)酶選擇性改造策略:①基于活性口袋的改造策略,②基于不對(duì)稱(chēng)催化機(jī)制的酶-配體相互作用的從頭酶設(shè)計(jì)。最后,分析了酶通道改造對(duì)酶選擇性的影響。比如,調(diào)整酶通道中殘基的側(cè)鏈尺寸以接受大位阻的手性底物,從而增強(qiáng)對(duì)高附加值的手性底物的酶選擇性;或者重塑酶通道中關(guān)鍵殘基的空間排布以控制手性底物進(jìn)入活性中心的pro-S/R取向,最終調(diào)節(jié)甚至反轉(zhuǎn)酶的選擇性。
聶堯教授和徐巖教授為共同通訊作者,2019級(jí)博士研究生伍倫杰為論文第一作者。本項(xiàng)工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金(21676120、31872891)、國(guó)家輕工技術(shù)與工程一流學(xué)科自主課題(LITE2018-09)等項(xiàng)目的聯(lián)合資助。